REBOKSETİN

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ:

Farmakodinamik özellikleri:

Reboksetin, noradrenalinin son derece selektif ve güçlü bir geri alım

inhibitörüdür.

Noradrenalin geri alımının inhibisyonu sonucunda sinaptik aralıkta

noradrenalin düzeyinin artması ve noradrenerjik iletinin modifikasyonu, bilinen

antidepresan ilaçların en önemli etki mekanizmaları arasında yer almaktadır.

In vitro çalışmalar, Reboksetin’in adrenerjik (α1, α2, β) ve muskarinik

reseptörlere anlamlı derecede afinitesinin olmadığını göstermiştir. Diğer

antidepresan ilaçların, bu tür reseptörlere bağlanmaları nedeniyle

kardiyovasküler, antikolinerjik ve sedatif yan etkilerinin ortaya çıktığı

açıklanmıştır.

Reboksetin, terapötik dozlarda, histamin ve dopamin reseptörlerine önemli

derecede bağlanmamaktadır.

Sağlıklı gönüllülerde, Reboksetin’in 1 ve 3 mg’lık tek dozlarının verilmesini

takiben, doza bağlı EEG modifikasyonları (fronto-santral derivasyonlarda teta

ve hızlı beta dalgalarında azalma) ve performansta iyileşme ile karakterize

(peg-board testi) Santral Sinir Sistemi (SSS) belirtileri görülmüştür.

Farmakokinetik özellikleri:

Sağlıklı genç ve yaşlı gönüllülerde, depresyonlu hastalarda, böbrek ya da

karaciğer yetmezliği olan kişilerde tek veya birden fazla dozun oral

verilmesinden sonra Reboksetin’in farmakokinetiği incelenmiştir.

Sağlıklı gönüllülere oral olarak 4 mg’lık tek doz Reboksetin’in verilmesinin

ardından 2 saat içerisinde yaklaşık 130 ng/ml’lik pik düzeylere ulaşılmıştır.

Eldeki veriler mutlak biyoyararlanımın en az % 90 olduğunu göstermektedir.

Reboksetin’in plazma düzeyleri yaklaşık 13 saatlik bir yarılanma ömrü ile

monoeksponensiyel olarak azalmaktadır. Beş gün içinde sabit durum koşulları

gözlenmiştir. Klinik olarak tavsiye edilen doz aralıklarında farmakokinetiğin

doğrusal olduğu kanıtlanmıştır.

Reboksetin’in tüm vücut sıvılarına dağıldığı düşünülmektedir. Reboksetin, ilaç

konsantrasyonuyla önemli derecede ilişkili olmaksızın insan plazma

proteinlerine (albumine kıyasla α1-asit glikoproteinine belirgin derecede daha

yüksek afiniteyle) % 97 oranında bağlanmaktadır.

Doğrudan idrarla atılan miktar, dozun %78’idir. Dozun %10’u değişmeden

idrarla atılmaktadır.

Reboksetin oral yoldan alındıktan sonra büyük oranda metabolize olur. İlaç,

başlıca etoksifenoksi halkasının hidroksilasyonu ve morfolin halkasının odealkilasyonu

ve oksidasyonu ile metabolize olur. İn vitro çalışmalar,

Reboksetin’in metabolizasyonundan, sitokrom P-450’nin izozimi olan

CYP3A4’ün başlıca sorumlu olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalar,

Reboksetin’in sitokrom P-450’nin izozimleri olan CYP1A2, CYP2C9,

CYP2C19 ve CYP2E1’in üzerinde hiçbir etkisi olmadığını göstermiştir. Yüksek

konsantrasyonlarda Reboksetin CYP2D6’yı inhibe etmektedir ancak bu

durumun klinik yönden önemi bilinmemektedir. İn vitro çalışmalar,

Reboksetin’in çok zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olduğunu göstermektedir.

İlaç rasemik karışım olarak mevcuttur (deneysel modellerde aktif olan her iki

enantiyomer bulunmakta; enantiyomerler arasında ne kiral inversiyon ne de

farmakokinetik etkileşim görülmüştür). Daha güçlü olan SS enantiyomerin,

eşdeğer enantiyomerine kıyasla plazma düzeyleri yaklaşık iki kat daha düşük

ve idrarla atılımı iki kat daha yüksektir. Bu iki enantiyomerin terminal

yarılanma ömürleri arasında anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Yaşlılarda ve böbrek yetersizliği ya da orta ile ağır şiddette karaciğer

yetmezliği olan hastalarda sistemik etkilenim ve yarılanma ömründe artış

belirlenmiştir.

ENDİKASYONLARI:

Reboksetin, depresyonun akut tedavisinde ve başlangıç tedavisine yanıt

vermiş hastalarda klinik iyileşmenin devamını sağlamada endikedir.

KONTRENDİKASYONLARI:

Formülde bulunan Reboksetin veya diğer maddelere karşı aşırı duyarlılık.

UYARILAR / ÖNLEMLER:

— Klinik çalışmalarda nadiren de olsa epileptik nöbet vakaları

görüldüğünden, daha önceden konvülsif hastalığı olduğu bilinen kişilere

Reboksetin, sıkı gözetim altında verilmeli ve hastada nöbet geliştiğinde

kullanımı kesilmelidir.

— MAO inhibitörlerinin Reboksetin ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

— Tüm antidepresanlarla olduğu gibi mani/hipomaniye geçişler olmuştur.

Bipolar hastaların yakın takip altına alınması önerilir.

— İntihar girişimi riskine depresyonda doğal olarak rastlanabilir ve bu risk

belirgin bir iyileşme meydana gelene kadar sürer; tedavinin başlangıç

döneminde hastanın yakın takibe alınması önerilir.

— İdrar retansiyonu ve glokom hikayesi olan hastalarda dikkatli olunması

tavsiye edilir.

— Önerilen maksimum dozun üzerindeki dozlarda, ortostatik hipotansiyon

daha sık görülmüştür. Reboksetin, kan basıncını düşürücü etkisi olduğu

bilinen ilaçlarla birlikte uygulandığında yakın takip önerilir.

Gebelerde kullanımı:

Gebelerde yeterli ve kontrollü çalışma bulunmadığından yarar/risk oranı

değerlendirilerek kullanılmalıdır.

Emzirme dönemi:

Reboksetin’in insan sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emziren

annelere verilmesi tavsiye edilmemektedir.

Araç ve makine kullanmaya etkisi:

Reboksetin bir sedatif değildir. Klinik çalışmalar sırasında, Reboksetin ile

kognitif ya da psikomotor zayıflama gözlenmemiştir.

YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER:

Sekiz hafta veya daha kısa süreli, plasebo kontrollü çalışmalarda, Reboksetin

ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 70’inde ve plasebo ile tedavi edilen

hastaların yaklaşık % 60’ında advers etkiler bildirilmiştir. Advers etkilere bağlı

olarak ilacı bırakma oranı Reboksetin ve plasebo ile tedavi edilen hastalar

arasında benzer olup, bu oran % 10’dan daha düşük olmuştur.

Plasebo ile tedavi edilen hastalara oranla Reboksetin ile tedavi edilen

hastalarda istatistiksel olarak daha sık görülen advers etkiler şunlardır: ağız

kuruluğu, kabızlık, uykusuzluk, terlemede artış, taşikardi, vertigo, idrar

tutukluğu / retansiyonu ve impotans. İmpotans, esas olarak, günde 8 mg’dan

daha yüksek dozlar ile tedavi edilen hastalarda görülmüştür.

Hayati belirtilerdeki tek modifikasyon, ayakta kalmaya bağlı olarak görülen

taşikardi olmuştur. Erişkin hastalarda, Reboksetin ile tedavi süresince, EKG

kayıtlarında taşikardiden başka hiçbir kalıcı değişiklik görülmemiştir.

8 haftadan daha uzun süren çalışmalarda, Reboksetin ile tedavi gören

hastaların yaklaşık %30’unda ve plasebo ile tedavi edilen hastaların yaklaşık

%25’inde yeni advers etkilere rastlanmıştır.Sekiz haftadan daha uzun süreli

çalışmaların advers etki profili ile, sekiz hafta veya daha kısa süreli

çalışmaların profilleri arasında bir farklılık söz konusu değildir. İlaç kesildiğinde

görülen advers etkiler nadirdir; bu durum Reboksetin grubundaki hastaların

%4’ünde, plasebo grubundakilerin %1’inde görülmüştür. Reboksetin ile tedavi

edilen grupta daha sık olarak gözlenen tek yan etki kabızlık olmuştur.

Tedavinin kesilmesi sırasında görülen advers etkiler nadir olup, Reboksetin ile

tedavi edilen hastaların yaklaşık %4’ünde ve plasebo ile tedavi edilenlerin

%6’sında görülmüştür.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA

BAŞVURUNUZ.

İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER:

— İn vitro çalışmalar, Reboksetin’in CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve

CYP2E1 gibi sitokrom P-450 izozimlerinin aktivitelerini inhibe etmediğini

göstermiştir. Yüksek konsantrasyonlarda Reboksetin CYP2D6’yı inhibe

eder, ancak bu gözlemin klinik önemi bilinmemektedir. İn vitro çalışmalar,

Reboksetin’in CYP3A4’ü çok az inhibe ettiğini göstermiştir.

— İn vitro metabolizma çalışmaları, Reboksetin’in esas olarak sitokrom

P450’nin izozimi olan CYP3A4 tarafından metabolize olduğunu

göstermektedir; Reboksetin CYP2D6 tarafından metabolize olmamaktadır.

Bu nedenle, CYP3A4 ‘ün aktivitesini azaltan ilaçların, Reboksetin’in

plazma konsantrasyonlarını artıracağı beklenmektedir. Sağlıklı

gönüllülerde yapılan bir çalışmada, güçlü CYP3A4 inhibitörü olan

Ketokonazol’ün, Reboksetin enantiomerlerinin plazma konsantrasyonlarını

yaklaşık % 50 oranında artırdığı görülmüştür.

— Reboksetin ile Lorazepam arasında anlamlı hiç bir farmakokinetik etkileşim

saptanmamıştır.

— Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir in vivo çoklu doz çalışmasında,Fluoksetin

ve Reboksetin arasında klinik önem taşıyan bir etkileşim gözlenmemiştir.

— Reboksetin’in sağlıklı kişilerde alkolün kognitif fonksiyonlar üzerindeki

etkisini potansiyelize etmediği düşünülmektedir.

— Reboksetin’in diğer antidepresanlarla (trisiklikler, MAO inhibitörleri,

SSRI’ler ve lityum) birlikte kullanımı klinik çalışmalarla

değerlendirilmemiştir.

— Birlikte alınan gıdalar Reboksetin’in absorbsiyon derecesini anlamlı

derecede etkilemez.

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU:

Tabletler oral yoldan kullanılır.

Klinik etkinlik, tedaviye başladıktan 14 gün sonra görülür.

Yetişkinlerde kullanımı

Önerilen terapötik doz, günde iki kez 4 mg (8 mg/gün)’dır.

3 hafta sonra, yeterli klinik yanıt alınamaması durumunda bu doz günde 10

mg’a kadar artırılabilir.

Yaşlılarda kullanımı (65 yaşın üzerinde)

Önerilen terapötik doz, günde 2 defa 2 mg (4 mg/gün)’dır. Reboksetin’e

başladıktan 3 hafta sonra yeterli klinik yanıt alınamaması durumunda, bu doz

günde 6 mg’a kadar artırılabilir.

Çocuklarda kullanımı

Çocuklarda Reboksetin kullanımına dair herhangi bir veri mevcut değildir.

Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı

Böbrek ya da orta ile ağır şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda

başlangıç dozu günde iki defa 2 mg olmalıdır; bu doz hasta toleransına bağlı

olarak artırılabilir.

DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ:

Bazı vakalar için, klinik çalışmalar boyunca, birkaç gün ile birkaç haftaya

varan zaman dilimi içinde, hastalara, tavsiye edilen dozlardan daha yüksek

dozlar (12-20 mg/gün) verilmiştir. Tedavideki acil advers etkiler; postural

hipotansiyon, anksiyete ve hipertansiyon olmuştur.

Kendiliğinden 52 mg’a kadar varan dozlarda Reboksetin kullanmış olan 2

hastada ciddi advers etkiler saptanmamıştır.

Doz aşımı durumunda, kardiyak fonksiyon ve tüm hayati bulgular izlenmelidir.